Melanoma Protocol

Patohistološka dijagnostika :

Primarni tumor – H&E histologija, IHC sa S-100 / HMB-45/ MelanA/ Mart1 /Ki-67

Ö debljina tumora u mm

Ö ulceracija

Ö stupanj tumorske invazije po Clarku (statistički signifikantan prognostički faktor kod tankih melanoma < 1 mm, ili kod melanoma anatomskih lokalizacija sa malom debljinom kože /uška, kapak/)

Ö tip rasta - histološki tip tumora (SSM, NM, LMM, ALM, DNM)

Ö limfocitna infiltracija (imunološki odgovor organizma)

Ö regresija (nema stat. signif. utjecaj na prognozu)

Ö DNA ploidija (aneuploidija – loš prognostički znak) – protočna citometrija

Ö mitotički indeks (TMR 1,5 i 6 mitoza/mm2 )

Ö vaskularizacija tumora (nejasan utjecaj na prognozu)

Ö vertikalna faza rasta tumora (povećani metastatski potencijal)

Ö LVI

Ö neurotropizam (dezmoplastični neurotropni melanom)

Reference : Ilmonen, 2002.; Buttner,1995.; Morton, 1993.; Clemente,1996.; Bedrosian, 2000.; Barnhill,1996.;

Weidner 1995.; Reed 2000.; Boukerche, 2000.; Wagner 2000.; Kim, 2002.

Patohistološka dijagnostika :

Limfni čvorovi, limfatičke metastaze –

- H&E histologija, IHC sa S-100 proteinom , HMB-45 antitijelom

- tirozinaza mRNA/RT-PCR/ ( nije prihvaćena kao standardna tehnika od strane AJCC Melanoma Staging Committee; Sunbelt Melanoma Trial)

Ö broj zahvaćenih limfnih drenažnih područja (veća učestalost pozitivnog SLN) Ö broj zahvaćenih limfnih čvorova (najsignif. prognostički faktor stadija III)

Ö konglomerati limfnih čvorova

Ö mikroskopske (okultne) ili makroskopske (palpabilne) metastaze

Ö mikrosateliti /makrosateliti i in-transit metastaze - limfatičke metastaze

Ösateliti = in–transit metastaze = lokalni recidiv (tri manifestacije istog procesa, limfatičke diseminacije tm stanica, artificijalna terminologija)

Reference : Kim, 2002.; Wagner, 2000. ;Buzaid , 1997.; Drzewiecki ,1995.

Liječenje melanoma stadija 0, I i II:

Ö (široka) lokalna ekscizija kože i potkožnog tkiva :

- Tis : 0,5 cm

- T1 (< ili = 1 mm ): 1 cm

- T2 (1,1 – 2,0 mm): 1 cm

- T3 (2,1 – 4,0 mm): 2 cm

- T4 (>4 mm ) : 2 ili 2 do 3 cm

*Reekscizija u slučaju pojave invazivnog tm, lentigo maligna, in-situ M, atipične melanocitne hiperplazije na rubovima preparata

** ekscizija unutar 3 do 4 tjedna od biopsije nema utjecaj na 5 god. preživljenje i prognozu

ÖSLNB : - T1 (b, visok mitotički indeks)

- T2, T3, T4

ÖSLN pozitivan : Th LND

Reference : Balch, 2001., Lens 2002., Kim, 2002., *Wagner, 2000., Hudson , 1998., Mayo Clinic Guidelines for Management of Patients with Melanoma, 2001., Wagner, 2002. , **Stadelmann, 2000.

Liječenje melanoma stadija 0, I i II:

Ö ELND : - 4 prospektivne studije – utjecaj na preživljenje

Zaključci : - nema razlike između ELND / opservacija

- nema opravdanosti u odnosu na SLNB /Buzaid AC, 1998./

Ö Obrada : RTG pluća, KKS, jetrene probe (LDH, alkalna fosfataza), UZV abdomena

- ostali dg postupci/simptomi

-tirozinaza mRNA iz venske krvi (RT-PCR): nije standardni postupak

Ö Adjuvantno liječenje : FDA 2002. : odobrila II B i II C /T4a i b /- INF alfa2b

/ECOG Trial EST 1684; ECOG 1694/

Reference : Balch, 2001.; Lens 2002.; Kim, 2002.; Wagner, 2000.; Hudson , 1998.; Mayo Clinic Guidelines for Management of Patients with Melanoma, 2001.; Wagner, 2002.

Tehnika SLNB :

ÖPrijeoperacijska limfoscintigrafija ili limfatičko označavanje:

- unutar 2 do 2,5 sata prije SLNB :

- 99mTc sulfur koloid (nakon 24h još 6 % radioakt.) intradermalno peritumorlano , 0,5 mCi po bolesniku

- markacija SLN u dvije projekcije na koži

ÖPerioperacijski :

- 10 do 20 min. prije op. injicirati vitalnu boju intradermalno peritumoralno (1% Patent blau do 5 mL)

ÖIntraoperacijski : identifikacija SLN gama detektorom sa ručnom sondom (vrući čvor = 3 x veća /okoline; 10 x veća/ostale l.č.) ; čvor/ovi označen/i bojom; svi čvorovi koji imaju 10% ili veću radioaktivnost od ex vivo “najvrućeg” čvora

Ö Uspješnost : 95-98%

Ö “learning curve “ : 40 do 60 bolesnika

Reference :Chao, 2002.; Tremblay, 2001.;Russell-Jones, 2001.; Morton, 2001.; Cochran, 2001.; Medina-Franco, 2001.; Alonso, 2001.; Balch, 2001.; Muller, 2001.; Jacobs, 2001.; Nieweg,2001.; Acland, 2001.; McMasters,2001.

Prognostički pokazatelji melanoma stadija 0, I i II:

(AJCC baza podataka , 17 600 bol.)

Primarni (nezavisni) :

Ö debljina tumora

Ö ulceracija

Sekundarni (nezavisni)

Östupanj tumorske invazije po Clarku

Ö spol, dob

Ö lokalizacija

Varijabilni (nisu nezavisni ili zahtijevaju daljnju evaluaciju)

Ö histološki tip

Ömitotički indeks

Ö vertikalna faza rasta

Ö limfocitna infiltracija

Ö neurotropizam

Ö regresija

Ö angiolimfatička invazija

Ö satelitoza

Ö DNA ploidija

Reference :Ilmonen, 2002.; Buttner,1995.; Morton, 1993.; Clemente,1996.; Bedrosian, 2000.;Barnhill,1996.;

Weidner 1995.; Reed 2000.; Boukerche, 2000.; Wagner 2000.; Kim, 2002.

Kontrolni pregledi kod melanoma stadija 0, I i II :

Stadij 0 i IA :

Öanamneza i fizikalni pregled (lokalna regija i reg. limfni čvorovi, ostala glavna limfna drenažna područja) - svakih 6 mjeseci /2god.

- jednom godišnje

Ödermatološki pregled - jednom godišnje (rizik nastanka novog primarnog M je 1,5 do 8 %)

Stadij IB i II :

Öanamneza i fizikalni pregled (lokalna regija i reg. limfni čvorovi, ostala glavna limfna drenažna područja)

Ö jetrene probe (LDH, AF) - svakih 3-6 mjeseci /3god.

- svakih 6 – 12 mjeseci /2 god.

ÖRTG pluća, dermatološki pregled - jednom godišnje

Öostala dijagnostika – simptomi

Öserumski markeri metastaza melanoma (tirozinaza mRNA, neuron spec. enolaza, itd.) : u fazi kliničkih istraživanja

Reference : Balch, 2001., Lens 2002., Kim, 2002., Wagner, 2000., Wassberg, 1996., Hudson , 1998., Mayo Clinic Guidelines for Management of Patients with Melanoma, 2001., Wagner, 2002.

Liječenje melanoma stadija III:

Ö 1.(Široka) lokalna ekscizija primarnog tumora

2. ThLND

3. Adjuvantna th

- palpabilni limfni čvorovi ?:

- citopunkcija (FNAC) : -pouzdana tehnika, ne pogoršava prognozu

- pozitivna = Th LND

- negativna = biopsija

- biopsija : pozitivni l.č. : ThLND

- mikrometastaze ustanovljene SLNB : ThLND

Reference : Stadelmann, 2000. ;Kelemen, 1999.; Balch, 2001.; Lens 2002.; Kim, 2002.; Wagner, 2000.; Hudson , 1998.; Mayo Clinic Guidelines for Management of Patients with Melanoma, 2001.; Wagner, 2002.

Liječenje melanoma stadija III:

ÖObrada: RTG pluća, KKS, jetrene probe (LDH, alkalna fosfataza),

UZV abdomena ?

Öostalo (CT abdomena ; kod M glave i vrata = CT ili NMR vrata, kod M ispod pupka = CT zdjelice; NMR mozga, scintigrafija koštanog sustava) : ovisno o simptomima

Ö Adjuvantno liječenje :

-INF alfa 2 b u visokoj dozi : - jednogodišnje liječenje

- individualni pristup /toksičnost

( za III A stadij nema dokaza o efikasnosti)

-Radioterapija : - melanomi glave i vrata

- limfatičke metastaze

Reference : Mayo Clinic Guidelines for Management of Patients with Melanoma, 2001.; Stadelmann, 2000.; Kelemen, 1999.; Balch, 2001.; Lens 2002.; Kim, 2002.; Wagner, 2000.; Hudson , 1998.; Wagner, 2002.

Liječenje melanoma stadija IIIC:

ÖLimfatičke metastaze (in-transit/sateliti/LR ?):

- jedna ili nekoliko : - ekscizija do u zdravo

- INF alfa 2 b u visokoj dozi

- multiple/ neresektibilne metastaze :

- lokalne injekcije BCG, dinitroklorbenzen (DNCB), interferon

- ablacija CO2 laserom

- hipertermička izolirana perfuzija ekstremiteta :

- Melfalan

- Melfalan + citokin tumor nekrotizirajući faktor (TNF)

90-100% odgovor na th

- Radijacijska th

- Kemoth (CVD, Dartmouth r.)

- Biokemoth (IL-2 + INF + CVD)

Reference : Mayo Clinic Guidelines for Management of Patients with Melanoma, 2001.;Stadelmann, 2000.; Kelemen, 1999.; Balch, 2001.; Lens, 2002.; Kim, 2002.; Wagner, 2000.; Hudson, 1998.; Wagner, 2002.

Prognostički pokazatelji melanoma stadija III:

(AJCC baza podataka , 17 600 bol.)

Primarni (nezavisni)

Ö broj zahvaćenih limfnih čvorova (1; 2-3; 4 i više)

Sekundarni (nezavisni)

Ö mikrometastaze /makrometastaze ili klinički evidentne metastaze

Ö ulceracija i debljina primarnog tumora

Ölokalizacija

Ödob

*Statistički signifikantni, ali manji utjecaj na preživljenje

Varijabilni (nisu nezavisni ili zahtijevaju daljnju evaluaciju)

Ö spol

Ö broj zahvaćenih limfnih drenažnih područja

Ö limfatičke metastaze (sateliti, in-transit,LR)

Reference : Balch, 2001.; Ilmonen, 2002.; Buttner,1995.; Morton, 1993.; Clemente,1996.; Bedrosian, 2000.Barnhill,1996.; Weidner 1995.; Reed 2000.; Boukerche, 2000.; Wagner 2000.; Kim, 2002.

Kontrolni pregledi kod melanoma stadija III :

Öanamneza i fizikalni pregled (lokalna regija i reg. limfni čvorovi, ostala glavna limfna drenažna područja)

Öjetrene probe, KKS , RTG pluća - svakih 3 - 6 mjeseci /3 god.

- svakih 4 – 12 mjeseci /2 god.

- jednom godišnje

Ö dermatološki pregled - jednom godišnje

Öostali dg postupci ( UZV / CT abdomena ? ;CT /NMR glave i vrata, CT mozga, CT prsnog koša, CT zdjelice , scintigrafija koštanog sustava , kolonoskopija, itd.) : simptomi

Reference : Balch, 2001.; Lens 2002.; Kim, 2002.; Wagner, 2000.; Hudson , 1998.; Mayo Clinic Guidelines for Management of Patients with Melanoma, 2001.; Wagner, 2002.

Liječenje melanoma stadija IV :

Ö Obrada : anamneza, fizikalni pregled, RTG pluća, KKS, jetrene probe (LDH, alkalna fosfataza), CT/NMR mozga, CT prsnog koša, CT abdomena

Önakon liječenja primarnog tumora i reg. limfnih čvorova :

ÖT0-4, N0-3, M1 : 1. Široka lokalna ekscizija

2. ThLND

3. Adjuvantno liječenje

ÖT0-4, N0-3, M2 : 1. Resekcija solitarne plućne metastaze

2. Adjuvantno liječenje

ÖT0-4, N0-3, M3 : 1. Resekcija solitarnih metastaza

2. Adjuvantno liječenje

Reference : Wagner, 2000.; Balch, 2001.; Lens 2002.; Kim, 2002.; Hudson , 1998.; Mayo Clinic Guidelines for Management of Patients with Melanoma, 2001.; Wagner, 2002.

Adjuvantno liječenje melanoma stadija IV:

ÖKemoth: polikemoth/monokemoth

- CVD , Darmouth r.: do 40% odgovor na th

- dakarbazin (DTIC) :10-20% odgovor na th

Ö Radioterapija : meta mozga i kostiju

ÖImunoth : - Nespecifična

- BRM : BCG, visoke doze INFalfa 2b, IL-2, TNF

- Specifična

a) Aktivna (obrađene tm stanice, tm spec. Ag)

b) Pasivna (monoklonska At, T limfociti, LAK stanice, LAK + IL-2, TIL)

ÖBiokemoth : Bioth (IL-2 + INF alfa 2) + Kemoth (CVD)

ÖGenska th : a) usmjerena na stanice tm (uvođenje “suicid”gena, tm supresor gena itd.)

b) usmjerena na imune stanice domaćina (T stanice, dendritičke stanice)

Reference : Balch, 2001.; Lens 2002.; Kim, 2002.; Wagner, 2000.; Hudson , 1998.; Mayo Clinic Guidelines of Management of Patients with Melanoma, 2001.; Wagner, 2002.

Kontrolni pregledi kod melanoma stadija IV :

Öanamneza i fizikalni pregled (lokalna regija i reg. limfni čvorovi, ostala glavna limfna drenažna područja)

Öjetrene probe, KKS , RTG pluća

Ö dermatološki pregled

- svakih 2 – 3 mjeseca

Öostali dg postupci (CT mozga, prsnog koša, abdomena; CT /NMR glave i vrata, CT zdjelice , scintigrafija koštanog sustava , kolonoskopija, itd.) : - simptomi

Reference : Balch, 2001.; Lens 2002.; Kim, 2002.; Wagner, 2000.; Hudson , 1998.; Mayo Clinic Guidelines for Management of Patients with Melanoma, 2001.; Wagner, 2002.

Prognostički pokazatelji melanoma stadija IV:

(AJCC baza podataka , 17 600 bol.)

Primarni (nezavisni)

Ö lokalizacija udaljene metastaze

Sekundarni (nezavisni)

Ö broj udaljenih metastaza

Ö serumske vrijednosti LDH

Varijabilni(nisu nezavisni ili zahtijevaju daljnju evaluaciju)

Ö trajanje remisije bolesti

Ö progresija od stadija I i II / III

Ö spol

Reference :Ilmonen, 2002.; Buttner,1995.; Morton, 1993.; Clemente,1996.; Bedrosian, 2000.;Barnhill,1996.;

Weidner 1995.; Reed 2000.; Boukerche, 2000.; Wagner 2000., Kim, 2002.

Postupak kod melanoma glave i vrata:

Ö 15 do 20% svih primarnih melanoma, 75% svih dezmoplastičnih M

Ö tri najčešća histološka tipa : SSM (50%), LMM (20%), NM (30%)

Ö široka ekscizija : Tis 0,5 cm

- T1 (< ili = 1 mm ): 1 cm

- T2 (1,1 – 2,0 mm): 1 cm

- T3 (2,1 – 4,0 mm): 2 cm

- T4 (>4 mm ) : 2 ili 2 do 3 cm

/ meta analiza 2406 bolesnika, Arch Surg 137:1101,2002./

Reference : Stadelmann, 2000., Hall, 2002. , Coit, 1997., Balch, 2001., Lens 2002., Kim, 2002., Wagner, 2000., Hudson , 1998., Mayo Clinic Guidelines for Management of Patients with Melanoma, 2001., Wagner, 2002.

Postupak kod melanoma glave i vrata:

ÖSLNB : - T1 (b, visok mitotički indeks), T2, T3, T4

- najveća varijabilnost limfne drenaže; 36% bolesnika drenaža u više od 1 područja; prosječan broj SLN po drenažnom području je 2,2

ÖSLN pozitivan : Th LND

Prednosti SLNB /ELND :

1.Prijeoperacijska limfoscintigrafija identificira drenažna limfna područja ( od izuzetne važnosti kod M glave i vrata, pogrešno usmjerena disekcija u 50% slučajeva)

2. Omogućava preciznu i temeljitu patohistološku evaluaciju nekoliko označenih čvorova u komparaciji sa cijelokupnim drenažnim područjem ( sofisticirane, skupe tehnike IHC, kulture stanica, PCR, povećavaju senzitivnost 100 puta)

3. SLNB nam identificira čvor ili čvorove sa najvećom učestalosti metastatske promjene

4. SLNB ima manji morbiditet ( biopsija u lok.anesteziji)

Ömeta-analiza radova o važnosti SLNB kod M glave i vrata :

- uspješnost SLNB iznad 95%, pozitivne tm stanice u SLN 11-17%

- 0% lažno negativnih rezultata

- ovakav protokol može sačuvati 80% bolesnika od nepotrebnih disekcija vrata

Reference : Hall, 2002. , Coit, 1997., Stadelmann, 2000., Balch, 2001., Lens 2002., Kim, 2002., Wagner, 2000., Hudson , 1998., Mayo Clinic Guidelines for Management of Patients with Melanoma, 2001., Wagner, 2002.

Postupak kod melanoma glave i vrata:

ÖElektivna površna parotidektomija :

- nema indikaciju : 1. parotidna žlijezda je zahvaćena tm stanicama u 5%

bolesnika, bez kliničkih znakova

2. ne utječe pozitivno na prognozu

3. učestalost komplikacija : - 69%

ÖRekonstrukcijski zahvati (lokalni, slobodni režanj) :

- nema utjecaja na pojavu lokalnog recidiva i prognozu

ÖLokalni recidivi (do 50% u ovoj regiji) :

- (široka) lokalna ekscizija – uz zdravi rub od 5 mm , 1 do 2 cm

- iradijacijska th

ÖReference : Hall, 2002. , Coit, 1997., Stadelmann, 2000., Lent, 1994., O’Brien, 1994., Balch, 2001., Lens 2002., Kim, 2002., Wagner, 2000., Hudson , 1998., Mayo Clinic Guidelines for Management of Patients with Melanoma, 2001., Wagner, 2002.

Liječenje bolesnika sa multiplim melanomima ili obiteljskim melanomom ?

Prevencija :

Ö SPF l5 – potpuni blok UVB zračenja

Ö Retin A – smanjuje promjene kože vezane uz izlaganje sunčevu svjetlu

Ö organizirani edukacijski programi

Russel L.C. Patient Education: Recommendation Regarding Sunscreens, Drugs, Diet. Ann Plast Surg 28: 14,1992.

^a Clinical staging includes microstaging of the primary melanoma and clinical/radiologic evaluation for metastases. By convention, it should be used after complete excision of the primary melanoma with clinical assessment for regional and distant metastases.
^b Pathologic staging includes microstaging of the primary melanoma and pathologic information about the regional lymph nodes after partial or complete lymphadenectomy, except for pathologic stage 0 or stage 1A patients, who do not need pathologic evaluation of their lymph nodes.
^c There are no stage III subgroups for clinical staging. From the American Joint Committee on Cancer Staging System for Cutaneous Melanoma.

Search:

AJCC TNM Classification 2002

AJCC 2002 New Stage Groupings for Cutaneous Melanoma

2002 AAD

Five-Year Survival by Pathologic Stage (AJCC staging, 2002)